Un nou model cel·lular per avançar en l'estudi de la schwannomatosi relacionada amb NF2

Un estudi liderat per la Unitat de Genòmica Clínica (UGC) de l'IGTP, en el marc del Centre de Referència Estatal (CSUR) de Facomatosis, ha establert un nou model cel·lular per aprofundir en la recerca de la schwannomatosi relacionada amb NF2 (SWN-NF2), una malaltia minoritària d'origen genètic. El treball, publicat a la revista Genes & Disease, descriu la generació i caracterització d'esferoides cel·lulars derivats de cèl·lules pluripotents induïdes (iPSC) -un tipus de cèl·lules mare capaces de transformar-se en gairebé qualsevol tipus cel·lular- que reprodueixen les alteracions observades en els tumors associats a la malaltia.

La SWN-NF2 és una síndrome autosòmica dominant causada per mutacions en el gen NF2 que afecta aproximadament 1 de cada 28.000 naixements a tot el món. Es caracteritza per la presència de schwannomes vestibulars, sovint combinats amb altres schwannomes, meningiomes i ependimomes. S'anomena autosòmica dominant perquè la mutació es troba en un gen que no està relacionat amb el sexe i n'hi ha prou amb una sola còpia alterada del gen -heretada del pare o de la mare- perquè es manifesti la malaltia.

Fins ara, l'estudi d'aquesta malaltia s'ha vist limitat per la manca de models cel·lulars humans fiables que imitin de manera precisa les cèl·lules implicades en el desenvolupament dels tumors.

En aquest estudi, l'equip investigador ha creat diversos models cel·lulars a partir de cèl·lules mare humanes. S'han generat sis línies diferents: tres amb una mutació en el gen NF2, com les que presenten habitualment les persones afectades per la malaltia, i tres més amb alteracions en les dues còpies del gen, com passa en les cèl·lules tumorals. Per obtenir-les, s'han utilitzat mostres de pacients i tècniques d'edició genètica avançades (CRISPR/Cas9).

Per primera vegada, aquestes cèl·lules mare s'han convertit en cèl·lules de Schwann, el tipus de cèl·lules relacionades amb la malaltia, utilitzant un sistema tridimensional que permet obtenir estructures cel·lulars (esferoides) amb les mateixes mutacions observades en els tumors dels pacients.

Aquestes estructures s'han analitzat detalladament per confirmar que comparteixen característiques genètiques i funcionals amb les cèl·lules tumorals reals. Els resultats han demostrat que imiten de manera fidel els canvis que es produeixen en els tumors dels pacients amb NF2, inclosa l'activació anòmala de mecanismes cel·lulars ja descrits en la malaltia.

"Aquest model representa una eina innovadora i fidel per estudiar el paper del gen NF2 en condicions controlades i per avaluar noves estratègies terapèutiques", destaca la Dra. Elisabeth Castellanos. "A més, el fet que aquestes cèl·lules siguin pluripotents obre la porta a l'estudi d'altres tipus cel·lulars i tumors associats a la malaltia".

Aquest sistema cel·lular ofereix, per tant, una plataforma estable i reproduïble per aprofundir en la patogènesi de la malaltia i per desenvolupar assajos preclínics en un context fisiològicament rellevant. Com que les iPSC poden diferenciar-se en diversos tipus cel·lulars, el model pot esdevenir útil també per a l'estudi d'altres tumors associats a NF2, més enllà dels schwannomes.

Les línies cel·lulars generades estaran disponibles per a la comunitat científica amb l'objectiu de fomentar la recerca col·laborativa en aquest àmbit. El projecte ha comptat amb el suport de diverses associacions de pacients, com AcNefi, Chromo22, Fundación Proyecto Neurofibromatosis ' FPNF i la Asociación de Afectados por la Neurofibromatosis, tant en la donació de mostres com en el finançament parcial del treball.

Referència

Núria Catasús, Gemma Casals-Sendra, Miguel Torres-Martin, Inma Rosas, Bernd Kuebler, Helena Mazuelas, Emilio Amilibia, Begoña Aran, Anna Veiga, Ángel Raya, Bernat Gel, Ignacio Blanco, Eduard Serra, Meritxell Carrió, Elisabeth Castellanos. iPSC-based merlin-deficient Schwann cell-like spheroids as an in vitro system for studying NF2 pathogenesis. Genes & Diseases. 2025, DOI: https://doi.org/10.1016/j.gendis.2025.101615.