Un nou estudi analitza el panorama de les mutacions de KRAS i de les teràpies dirigides en el càncer colorectal

Els autors de la publicació, d'esquerra a dreta: Maria Navarro, PhD, exmembre del CGE, IGTP, actualment treballant a Ability Pharmaceuticals; Nuria Mulet, MD PhD (ICO, B·ARGO); Cinta Hierro, MD PhD (ICO, B-ARGO); Beatriz González, PhD (CGE, IGTP); Sergio Alonso, PhD (CGE, IGTP).

Un equip d'investigadors de l'Institut de Recerca Germans Trias i Pujol (IGTP) i de l'Institut Català d'Oncologia (ICO) ha estudiat les alteracions del gen KRAS en el càncer colorectal combinant anàlisis genòmiques amb una revisió sistemàtica de compostos dirigits i assaigs clínics. Els resultats, publicats a la revista npj Precision Oncology, ofereixen una visió actualitzada per orientar futurs avenços en el tractament d'aquest càncer.

El càncer colorectal (CCR) és el tercer càncer més freqüent i el segon més letal al món, amb gairebé dos milions de nous diagnòstics i prop d'un milió de defuncions cada any. Aquesta malaltia engloba un grup heterogeni de tumors amb perfils mutacionals i comportaments biològics diversos.

KRAS és un dels gens més rellevants en oncologia. Tot i ser un dels primers protooncogens identificats i el controlador mutat amb més freqüència en el CCR, durant gairebé quatre dècades es va considerar un gen "no farmacodiana". Aquesta percepció ha canviat de manera notable en els darrers anys amb el desenvolupament de teràpies dirigides a KRAS.

Comprendre les teràpies dirigides a KRAS

Els investigadors de l'IGTP i l'ICO -membres dels grups de recerca Genètica i Epigenètica del Càncer (CGE) i Grup de Recerca Aplicada en Oncologia de Badalona (B·ARGO), i del Programa Translacional de Recerca en Càncer (CARE)- es van proposar investigar com les teràpies dirigides a KRAS poden beneficiar millor els pacients amb càncer colorectal.

La seva anàlisi inicial va revelar que els perfils de mutació i comutació de KRAS sovint havien estat simplificats en excés en estudis previs, malgrat tenir un paper fonamental en la biologia tumoral i la resposta terapèutica. A més, la majoria dels primers compostos dirigits se centraven en la mutació KRAS G12C, que presenta una incidència baixa en els principals subtipus moleculars del CCR.

Un estudi integrador a gran escala

Per abordar aquestes mancances, els investigadors van iniciar a principis de 2022 un projecte per clarificar el context genòmic de les mutacions de KRAS en CCR. Van analitzar tres grans cohorts de pacients (DFCI, TCGA i MSKCC) i van validar les conclusions en un conjunt de dades més ampli i parcialment independent (MSK-CHORD). Paral·lelament, van recopilar i curar dades públiques disponibles sobre compostos experimentals i assaigs clínics dirigits a KRAS i vies relacionades.

Des de l'inici del projecte, el panorama terapèutic dirigit a KRAS ha evolucionat ràpidament, cosa que ha fet més complex mantenir-se al dia de les novetats. Tot i així, l'equip ha elaborat una revisió exhaustiva i actualitzada de les mutacions de KRAS, els inhibidors i els assaigs clínics en càncer colorectal dels darrers tres anys.

"L'estudi combina anàlisis genòmiques computacionals amb una recopilació exhaustiva de compostos dirigits a KRAS i assaigs clínics, juntament amb una revisió detallada de la literatura", explica Sergio Alonso, cap del grup CGE a l'IGTP. "Aquest enfocament integrador reforça la rellevància translacional del treball i proporciona una referència útil per a investigadors bàsics i clínics interessats en estratègies actuals dirigides a KRAS en càncer colorectal."

Noves perspectives sobre mutacions i desenvolupament terapèutic

L'estudi afina la comprensió de com les mutacions de KRAS interactuen amb altres vies oncogèniques, revelant patrons específics de comutació que podrien explicar diferències en el comportament tumoral i la resposta al tractament. A més, els resultats qüestionen estudis previs que suggerien que el gen NF1 podria actuar com a codriver en tumors amb mutació de KRAS, alhora que destaquen altres associacions amb possible rellevància clínica.

Més enllà de l'anàlisi genòmica, els investigadors han elaborat una visió àmplia dels compostos i assaigs clínics dirigits a KRAS i als seus reguladors upstream -més de cent agents i 156 assaigs en curs o ja completats. Les conclusions reflecteixen un canvi clar des d'estratègies específiques per mutació cap a inhibidors pan-KRAS i RAS(ON), potencialment beneficiosos per a un nombre més gran de pacients. Per promoure noves recerques, tots els conjunts de dades i el flux de treball computacional desenvolupats en el marc del projecte s'han posat a disposició pública perquè puguin ser reutilitzats i adaptats.

"Aquest estudi representa un recurs complet i actualitzat per entendre millor el paper de les mutacions de KRAS en el càncer colorectal i orientar la recerca clínica futura", afegeix Alonso. "El seu enfocament de dades obertes i el treball en una àrea d'alt interès clínic busquen contribuir a una recerca més informada i, en última instància, a la medicina de precisió i a la cura dels pacients."

Referència

Navarro-Jiménez M, González B, Mulet N, Hierro C, Alonso S. KRAS-targeted therapies in colorectal cancer: a systematic analysis of mutations, inhibitors, and clinical trials. NPJ Precis Oncol. 2025 Nov 26;9(1):380. DOI: 10.1038/s41698-025-01166-3.

Finançament

Sergio Alonso ha rebut finançament de la Fundación Mutua Madrileña (AP174232020) i de l'Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (FIS PI21/01766). Nuria Mulet ha rebut finançament de la SEOM (Sociedad Española de Oncología Médica - Proyectos de Investigación 2024), la Fundació Olga Torres (Beca Dionís Torres Segura 2024) i l'Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (FIS PI24/00824).