Nous models cel·lulars de distròfia miotònica tipus 1 reflecteixen la diversitat clínica de la malaltia

Els models cel·lulars utilitzats per buscar noves teràpies per a la distròfia miotònica tipus 1 no solen tenir en compte la diversitat de subtipus que presenten els pacients. Una recerca liderada per investigadors de l'Institut de Recerca Germans Trias i Pujol (IGTP) ha donat un pas endavant desenvolupant tres nous models que representen aquesta heterogeneïtat. Els resultats s'han publicat a la revista iScience.

La distròfia miotònica tipus 1 (DM1) és una malaltia hereditària de causa genètica. El gen associat a aquesta distròfia presenta una mateixa seqüència de tres nucleòtids repetida en un dels seus extrems. En una persona sense DM1 es repeteix entre 5 i 35 vegades, però els afectats pateixen un fenomen d'expansió genètica que pot arribar fins al miler de repeticions en els casos més greus. Aquesta expansió provoca anomalies a la funció i l'expressió del gen, amb diversos efectes a nivell molecular que es tradueixen en afectacions als teixits dels músculs, el cor o el sistema nerviós.

La DM1 és la distròfia muscular més comuna en adults, afectant-ne a 1 de cada 8.000. Tot i així, l'edat a la qual apareixen els primers símptomes pot variar molt entre els afectats i marca l'evolució de la malaltia. Aquells pacients amb una edat d'inici més primerenca - juvenil, infantil o fins i tot congènita - solen presentar una afectació més severa.

Més enllà dels models cel·lulars clàssics

Investigadors del Grup de Recerca Neuromuscular de Badalona (GRENBA) de l'IGTP han vist que a dia d'avui les diferències que es donen entre els pacients amb DM1 no es cobreixen de manera adequada al laboratori. La líder del grup, Gisela Nogales, comenta que tenir-les en compte "és molt rellevant pel que fa al desenvolupament de noves teràpies".

En aquest procés d'estudi i prova de nous tractaments, els científics utilitzen models cel·lulars, és a dir, poblacions de cèl·lules que deriven d'una de sola i que poden proliferar de forma indefinida sota condicions controlades. Aquests sistemes experimentals permeten estudiar processos biològics molt variats al laboratori.

Els models cel·lulars de DM1 actuals sovint no són representatius de la realitat clínica d'una part important de pacients. Els investigadors de GRENBA, en col·laboració amb científics de la University of Belgrade, IIS Biogipuzkoa i Institut de Myologie, han agafat línies cel·lulars de tres subtipus diferents de pacients - d'edats d'inici juvenil, adulta i tardana - i les han immortalitzat i analitzat a fons.

A punt per provar futures opcions terapèutiques

Els resultats de l'estudi, publicats a la revista iScience, revelen que les línies cel·lulars immortalitzades reprodueixen fidelment les principals característiques moleculars de la DM1. A més, aquests models cel·lulars presenten una gran heterogeneïtat tant en la mida de l'expansió genètica com en d'altres alteracions moleculars de la malaltia.

Nogales explica que "el treball mostra que aquests nous models cel·lulars són adequats per estudiar les diferències patofisiològiques de la DM1 i per provar futures opcions terapèutiques". També espera que els models "ajudin a abordar la variabilitat clínica de manera més precisa".

Per la seva banda, Judit Núnez, estudiant predoctoral de GRENBA i primera autora de l'estudi, explica: "aquests nous models cel·lulars arriben en un moment apropiat, ja que hi ha molta investigació terapèutica desenvolupant-se en distròfia miotònica, i suposen un model molt fiable per provar els possibles efectes en el múscul esquelètic, que és un dels teixits més afectats en aquests pacients".

Afegeix que "aquests models ja estan disponibles per a la comunitat científica, perquè volem que els avenços científics que es produeixin a través de la seva utilització, arribin als pacients com més aviat millor".

Els autors han provat els tres models cel·lulars descrits a l'estudi amb tractaments terapèutics per a la DM1 que ja s'han provat en altres models i tots han mostrat una resposta satisfactòria. Això subratlla el potencial que tenen per a la validació de teràpies existents i futures, oferint una plataforma fiable per a la recerca i el desenvolupament de medicaments.

Referència

Núñez-Manchón J, Capó J, Martínez-Piñeiro A, Juanola E, Pesovic J, Mosqueira-Martín L, González-Imaz K, Maestre-Mora P, Odria R, Savic-Pavicevic D, Vallejo-Illarramendi A, Mamchaoui K, Bigot A, Mouly V, Suelves M, Nogales-Gadea G. Immortalized human myotonic dystrophy type 1 muscle cell lines to address patient heterogeneity. iScience. 2024 May 7;27(6):109930. DOI: 10.1016/j.isci.2024.109930.

Finançament

Aquesta investigació ha estat finançada per l'Instituto de Salud Carlos III amb els números de subvenció PI18/00713 i PI22/00104 (G. Nogales-Gadea), subvencions (#21108; #24757) d'AFM-Telethon (G. Nogales-Gadea), números de subvenció del Ministerio de Ciencia e Innovación PID2020-118730RB-I00 (M. Suelves) i PID2020-119780RB-I00 (A. Vallejo-Illarramendi). Aquest treball ha estat finançat per la subvenció CPP2022-009960 i la subvenció CNS2022-135519 per MICIU/AEI/10.13039/501100011033 i per la "Unió EuropeaNextGenerationEU/PRTR" (Gisela Nogales Gadea). Subvenció del Departamento de Salud del Gobierno Vasco número 2022111045 (A. Vallejo-Illarramendi), subvenció IDEA (#7754217 - READ-DM1) finançada pel Fons de Ciència de la República de Sèrbia (J. Pesovic, D. Savic-Pavicevic), i projecte de subvenció (#23557) d'AFM-Telethon (M. Suelves), i cofinançat per Fons FEDER. J. Núñez-Manchón està finançada per una beca I-PFIS de l'Instituto de Salud Carlos III (número de subvenció IFI20/00022). G. Nogales-Gadea està finançada per un contracte de recerca Miguel Servet (Instituto de Salud Carlos III CPII19/00021, i FEDER). Pau Maestre està finançat pel Programa Investigo de la Generalitat de Catalunya (100008TC1). Laura Mosqueira-Martin està finançada per una beca de doctorat de la UPV/EHU. E. Juanola està finançat per una beca Rio Hortega de l'Instituto de Salud Carlos III (número de subvenció CM21/00041). Agraïm al Dr. Eduard Gallardo per proporcionar gentilment l'anticòs Myf5. També agraïm a la IGTP Microscopy Core Facility i al seu personal per la seva contribució a aquesta publicació. Els autors volen reconèixer MyoLine, la plataforma per a la immortalització de cèl·lules humanes de l' Institut de Myologie de París. Les il·lustracions mostrades en el resum gràfic han estat preses o adaptades de les imatges proporcionades per Servier Medical Art (Servier; https://smart.servier.com/), llicenciades sota una Llicència de Reconeixement de Creative Commons 4.0 Internacional.