Nuevos modelos celulares de distrofia miotónica tipo 1 reflejan la diversidad clínica de la enfermedad

Los modelos celulares utilizados para buscar nuevas terapias para la distrofia miotónica tipo 1 no suelen tener en cuenta la diversidad de subtipos que presentan los pacientes. Un estudio liderado por investigadores del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP) ha dado un paso adelante desarrollando tres nuevos modelos que representan esta heterogeneidad. Los resultados se han publicado en la revista iScience.

La distrofia miotónica tipo 1 (DM1) es una enfermedad hereditaria de causa genética. El gen asociado a esta distrofia presenta una misma secuencia de tres nucleótidos repetida en uno de sus extremos. En una persona sin DM1 se repite entre 5 y 35 veces, pero los afectados sufren un fenómeno de expansión genética que puede llegar hasta el millar de repeticiones en los casos más graves. Esta expansión provoca anomalías en la función y la expresión del gen con varios efectos a nivel molecular que se traducen en afectaciones en los tejidos de los músculos, el corazón o el sistema nervioso.

La DM1 es la distrofia muscular más común en adultos, afectando a 1 de cada 8.000. Aun así, la edad a la que aparecen los primeros síntomas puede variar mucho entre los afectados y marca la evolución de la enfermedad. Aquellos pacientes con una edad de inicio más temprana - juvenil, infantil o incluso congénita - suelen presentar una afectación más severa.

Más allá de los modelos celulares clásicos

Investigadores del Grupo de Investigación en Enfermedades Neuromusculares de Badalona (GRENBA) del IGTP han visto que actualmente las diferencias que se dan entre los pacientes con DM1 no se cubren de manera adecuada en el laboratorio. La líder del grupo, Gisela Nogales, comenta que tenerlas en cuenta "es muy relevante en cuanto al desarrollo de nuevas terapias".

En este proceso de estudio y prueba de nuevos tratamientos, los científicos utilizan modelos celulares, es decir, poblaciones de células que derivan de una sola y que pueden proliferar de forma indefinida bajo condiciones controladas. Estos sistemas experimentales permiten estudiar procesos biológicos muy variados en el laboratorio.

Los modelos celulares de DM1 actuales a menudo no son representativos de la realidad clínica de una parte importante de pacientes. Los investigadores de GRENBA, en colaboración con científicos de la University of Belgrade, IIS Biogipuzkoa e Institut de Myologie, han tomado líneas celulares de tres subtipos diferentes de pacientes - de edades de inicio juvenil, adulta y tardía - y las han inmortalizado y analizado a fondo.

Listos para probar futuras opciones terapéuticas

Los resultados del estudio publicados en la revista iScience revelan que las líneas celulares inmortalizadas reproducen fielmente las principales características moleculares de la DM1. Además, estos modelos celulares presentan una gran heterogeneidad tanto en el tamaño de la expansión genética como en otras alteraciones moleculares de la enfermedad.

Nogales explica que "el trabajo muestra que estos nuevos modelos celulares son adecuados para estudiar las diferencias patofisiológicas de la DM1 y para probar futuras opciones terapéuticas". También espera que los modelos "ayuden a abordar la variabilidad clínica de manera más precisa".

Por su parte, Judit Núñez, estudiante predoctoral de GRENBA y primera autora del estudio, explica: "estos nuevos modelos celulares llegan en un momento apropiado ya que hay mucha investigación terapéutica desarrollándose en distrofia miotónica y suponen un modelo muy fiable para probar los posibles efectos en el músculo esquelético, que es uno de los tejidos más afectados en estos pacientes".

Añade que "estos modelos ya están disponibles para la comunidad científica porque queremos que los avances científicos que se produzcan a través de su uso lleguen a los pacientes lo antes posible".

Los autores han probado los tres modelos celulares descritos en el estudio con tratamientos terapéuticos para la DM1 que ya se han probado en otros modelos y todos han mostrado una respuesta satisfactoria. Esto subraya el potencial que tienen para la validación de terapias existentes y futuras, ofreciendo una plataforma fiable para la investigación y el desarrollo de medicamentos.

Referencia

Núñez-Manchón J, Capó J, Martínez-Piñeiro A, Juanola E, Pesovic J, Mosqueira-Martín L, González-Imaz K, Maestre-Mora P, Odria R, Savic-Pavicevic D, Vallejo-Illarramendi A, Mamchaoui K, Bigot A, Mouly V, Suelves M, Nogales-Gadea G. Immortalized human myotonic dystrophy type 1 muscle cell lines to address patient heterogeneity. iScience. 2024 May 7;27(6):109930. DOI: 10.1016/j.isci.2024.109930.

Financiación

Esta investigación ha sido financiada por el Instituto de Salud Carlos III con los números de subvención PI18/00713 y PI22/00104 (G. Nogales-Gadea), subvenciones (#21108; #24757) de AFM-Telethon (G. Nogales-Gadea), números de subvención del Ministerio de Ciencia e Innovación PID2020-118730RB-I00 (M. Suelves) y PID2020-119780RB-I00 (A. Vallejo-Illarramendi). Este trabajo ha sido financiado por la subvención CPP2022-009960 y la subvención CNS2022-135519 por MICIU/AEI/10.13039/501100011033 y por la "Unión EuropeaNextGenerationEU/PRTR" (Gisela Nogales Gadea). Subvención del Departamento de Salud del Gobierno Vasco número 2022111045 (A. Vallejo-Illarramendi), subvención IDEA (#7754217 - READ-DM1) financiada por el Fondo de Ciencia de la República de Serbia (J. Pesovic, D. Savic-Pavicevic) y proyecto de subvención (#23557) de AFM-Telethon (M. Suelves) y cofinanciado por Fondos FEDER. J. Núñez-Manchón está financiada por una beca I-PFIS del Instituto de Salud Carlos III (número de subvención IFI20/00022). G. Nogales-Gadea está financiada por un contrato de investigación Miguel Servet (Instituto de Salud Carlos III CPII19/00021 y FEDER). Pau Maestre está financiado por el Programa Investigo de la Generalitat de Catalunya (100008TC1). Laura Mosqueira-Martin está financiada por una beca de doctorado de la UPV/EHU. E. Juanola está financiado por una beca Rio Hortega del Instituto de Salud Carlos III (número de subvención CM21/00041). Agradecemos al Dr. Eduard Gallardo por proporcionar gentilmente el anticuerpo Myf5. También agradecemos a la IGTP Microscopy Core Facility y a su personal por su contribución a esta publicación. Los autores quieren reconocer a MyoLine, la plataforma para la inmortalización de células humanas del Institut de Myologie de París. Las ilustraciones mostradas en el resumen gráfico han sido tomadas o adaptadas de las imágenes proporcionadas por Servier Medical Art (Servier; https://smart.servier.com/) licenciadas bajo una Licencia de Reconocimiento de Creative Commons 4.0 Internacional.