Un estudi identifica PARG com una nova diana per potenciar la quimioteràpia en el càncer colorectal

El càncer colorectal és un dels tumors més prevalents i una de les principals causes de mortalitat per càncer. Tot i els avenços assolits en els darrers anys, la resistència als tractaments disponibles continua sent un dels principals reptes clínics, especialment en fases avançades de la malaltia.

Un estudi liderat per investigadors del grup Resistència, Quimioteràpia i Biomarcadors Predictius (RCPB) de l'Institut de Recerca Germans Trias i Pujol (IGTP), publicat a la revista Clinical and Translational Medicine, aporta noves evidències sobre com millorar l'eficàcia d'una de les combinacions de quimioteràpia més utilitzades en la pràctica clínica per al tractament del càncer colorectal: el 5-fluorouracil i l'irinotecan (FUIRI).

L'estudi s'ha dut a terme en el marc d'un projecte d'excel·lència finançat per l'Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) i gestionat des de l'IGTP, amb la participació de diversos grups col·laboradors. El projecte es va iniciar a l'IGTP i s'ha desenvolupat en col·laboració amb l'Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras (IJC), així com amb el grup de la Dra. Sonia Forcales, que actualment està afiliada a la Universitat de Barcelona (UB).

Identificar mecanismes de resistència per millorar la resposta terapèutica

La combinació FUIRI actua induint dany a l'ADN de les cèl·lules tumorals amb l'objectiu de provocar-ne la mort. No obstant això, moltes cèl·lules canceroses desenvolupen mecanismes interns que els permeten reparar aquest dany i sobreviure al tractament, limitant-ne l'eficàcia.

En aquest context, l'estudi s'ha centrat en els factors reguladors de la cromatina, un conjunt de proteïnes que controlen l'organització de l'ADN dins la cèl·lula i la seva accessibilitat. Aquests factors tenen un paper clau en la resposta cel·lular al dany genètic i poden influir directament en la sensibilitat dels tumors a la quimioteràpia.

Mitjançant un cribratge genètic de pèrdua de funció, l'equip investigador va analitzar de manera sistemàtica més de 900 gens relacionats amb la regulació de la cromatina en cèl·lules de càncer colorectal. Aquest enfocament va permetre identificar quins gens contribueixen a la resistència al tractament FUIRI.

PARG, una nova diana terapèutica prometedora

Entre els gens identificats, l'enzim PARG (poly -ADP-ribose- glycohydrolase), implicat en la reparació del dany a l'ADN, va emergir com un dels factors clau. Els experiments van demostrar que la inhibició de PARG, tant mitjançant estratègies genètiques com farmacològiques, augmenta de manera significativa l'efecte citotòxic de la quimioteràpia.

Concretament, la inhibició de PARG va potenciar la mort cel·lular i l'apoptosi en diferents models de càncer colorectal quan es combinava amb 5-fluorouracil i irinotecan, tant en cultius cel·lulars com en models animals. A més, l'anàlisi de mostres tumorals de pacients va revelar que una expressió elevada de PARG s'associa amb una pitjor resposta al tractament, una major incidència de metàstasis hepàtiques i una menor supervivència a llarg termini.

Cap a noves estratègies terapèutiques combinades

En conjunt, els resultats posicionen PARG com una potencial nova diana terapèutica en el càncer colorectal i obren la porta al desenvolupament d'estratègies combinades que integrin la inhibició de PARG amb la quimioteràpia estàndard. Aquest enfocament podria contribuir a superar mecanismes de resistència i millorar la resposta dels pacients als tractaments existents.

Tal com explica Eva Martínez-Balibrea, investigadora principal del grup a l'IGTP i de l'Institut Català d'Oncologia (ICO) i líder de l'estudi: "Aquest és el primer estudi que demostra que la combinació de la inhibició de PARG amb la quimioteràpia basada en 5-fluorouracil i irinotecan podria ser una estratègia eficaç en pacients amb càncer colorectal metastàtic. Actualment, diversos inhibidors de PARG ja es troben en assajos clínics de fase I i II, fet que obre la possibilitat que l'aplicació clínica d'aquests resultats es pugui produir en un termini relativament curt".

Referència

Queralt C, Moreta-Moraleda C, Costa M, Grau-Leal F, Diesch J, Vendrell-Ayats C, Musulén E, Wright RHG, Bugés C, Manzano JL, Cabrero-de Las Heras S, Zuber J, Buschbeck M, Forcales SV, Martínez-Balibrea E. Loss-of-function genetic screen unveils synergistic efficacy of PARG inhibition with combined 5-fluorouracil and irinotecan treatment in colorectal cancer. Clin Transl Med. 2025 Dec;15(12):e70543. DOI: 10.1002/ctm2.70543.

Finançament

Aquest treball ha estat finançat pels projectes de l'ISCIII amb números PI20/01183, concedit al Dr. Martinez-Balibrea, i PIE16/00011 (RESPONSE), concedit als doctors Marcus Buschbeck, Martinez-Balibrea i Forcales; pel Departament d'Innovació, Universitats i Empresa de la Generalitat de Catalunya, projecte número 2017-SGR-723, també concedit al Dr. Martinez-Balibrea. Suport addicional ha estat proporcionat pel projecte PID2023-146303OB-I00, finançat per MICIU/AEI/10.13039/501100011033/FEDER, UE, i per la Fundació Olga Torres. El Premi Josep Bombardó Navinés, concedit a la Dra. Sonia Forcales.

Ferran Grau Leal compta amb una beca AGAUR-FI (2023 FI-3 00065) del programa predoctoral Joan Oró de l'Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR) de la Generalitat de Catalunya i del Fons Social Europeu Plus. Carla Vendrell Ayats té un contracte del programa INVESTIGO de la Generalitat de Catalunya, finançat per la UE a través dels fons europeus Next Generation. Jeannine Diesch rep suport d'una beca de la Fundació Científica de l'Associació Espanyola Contra el Càncer (INVES223200DIES). Marta Costa compta amb una beca predoctoral PFIS de l'Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Espanya (FI22/00065).

La recerca al laboratori Buschbeck rep també suport de la xarxa doctoral Marie Skłodowska-Curie «NUCLEAR» (HORIZON-MSCA-2023-DN-101166838), de la Fundació Bancària La Caixa (CI24-10180), d'AGAUR (2021-SGR-260) i del projecte PRYGN222668BUSC de la Fundació AECC. Aquest treball també ha estat finançat pel moviment solidari «Les Bates Blanques» (https://www.lesbatesblanques.cat).